Les maladies respiratoires obstructives chroniques, telles que l'asthme ou encore la broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO), sont caractérisées par une limitation des débits d’air. Elles représentent un enjeu sociétal majeur en raison de taux élevés de morbidité, d’invalidité et de mortalité. La BPCO – paradoxalement peu connue du grand public - est la 3^e cause de mortalité dans le monde selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS), avec 3,23 millions de décès en 2019. Elle est causée par une exposition importante à des particules et gaz nocifs. Si le tabagisme (actif et passif) est responsable de la majorité des cas dans les pays occidentaux, la BPCO peut avoir d’autres causes comme une exposition professionnelle à des poussières, mais encore la pollution de l’air intérieur (cuisine et chauffage au feu de bois ou au charbon…) dans les pays en voie de développement.

L’état actuel des connaissances sur la BPCO ne permet pas de faire avancer la recherche en matière de nouveaux traitements du fait du manque de pertinence physiologique des tests in vitro et in vivo. En effet, les modèles animaux couramment utilisés pour les études précliniques ont des voies respiratoires qui diffèrent de celles de l'être humain et ne reproduisent pas pleinement les caractéristiques des maladies pulmonaires obstructives chroniques. De plus, la structure arborescente¹ du poumon pose un défi pour modéliser in vitro sa rigidité et sa conformation 3D, mettant en évidence la nécessité de développer des modèles cellulaires plus complexes.

Cultiver des cellules souches dans un tube

L’équipe d’Isabelle Dupin a ainsi développé un nouveau modèle en encapsulant des cellules souches adultes bronchiques humaines dans une gaine tubulaire. La technique, publiée dans la revue internationale European Respiratory Journal, consiste à créer un système en forme de tube à l’image d’un cannelloni de plus d’un mètre de long, mais de très petit diamètre de moins d’un demi-millimètre (400 µm). L’intérieur est constitué de cellules souches avec une couche externe gélifiée d’alginate (polymère végétal issu des algues).

Ce tube est généré par un dispositif dit microfluidique de co-extrusion en collaboration avec une équipe de biophysiciens bordelais, notamment Gaëlle Recher et Pierre Nassoy, tous deux chercheurs CNRS au Laboratoire photonique, numérique et nanosciences (LP2N, unité CNRS, IOGS et université de Bordeaux) et la plateforme technologique du campus VoxCell² dirigée par Laetitia Andrique, ingénieure de recherche CNRS. Quant aux cellules souches adultes humaines, elles ont été extraites à partir de prélèvements bronchiques par les chercheurs grâce à aux liens étroits entre le CRCTB et le CHU de Bordeaux, notamment le service de chirurgie thoracique.

Un outil pour des études précliniques

Le tube généré est perfusable, y compris par de l’air, permettant l’émergence d’une interface air-liquide, ce qui faisait défaut aux précédents modèles. Enfin, grâce à l’accès direct à l’intérieur du tube, ces organoïdes ont pu être infectés par le rhinovirus, déclencheur fréquent des crises des patients atteints de BPCO. Ce modèle, que l’équipe a appelé le modèle « bronchioïde », peut être décliné dans une version pathologique en utilisant des cellules de patients atteints de BPCO.

« Les avantages clés de notre approche, tels que la possibilité d’introduire du liquide, de l’air et des pathogènes au cœur du bronchioïde, la reproduction des caractéristiques pathologiques notamment de la BPCO et l'évaluation possible des paramètres cliniquement pertinents, feront de notre modèle pulmonaire un outil puissant pour les études pharmacologiques et précliniques futures » conclut Isabelle Dupin.

¹La trachée, les bronches et les bronchioles forment un arbre. La trachée se divise en deux bronches, (une pour chaque poumon) qui se ramifient à leur tour en bronches de diamètre inférieur et ainsi de suite.
²la plateforme VoxCell fait partie de l’unité de service TBMCore portée par l’université de Bordeaux, le CNRS et l’Inserm